Attestata sin dal 1208, la chiesa-museo reca l’insolita intitolazione di S. Medardo, vescovo di Saint-Quentin in Francia, che visse nel VI secolo. Dopo che Sisto V la nominò Collegiata (1585), si decise di ricostruire la chiesa in forme più grandiose. Su progetto di Michele Buti, architetto pisano, i lavori iniziarono nel 1634 sotto la direzione di Ascanio Passeri da Pergola e si conclusero nel 1644.
L’imponente costruzione ha la facciata in cotto a due ordini, incompiuta, e un armonioso interno a navata unica. Qui possiamo ammirare veri e propri capolavori dell’arte: due straordinarie opere del grande artista rinascimentale Luca Signorelli, il Polittico di S. Medardo (1507) e il Battesimo di Cristo (1508); il monumentale dossale in terracotta invetriata Madonna col Bambino tra i Santi Giovanni Battista e Gerolamo (1510-1513) di Giovanni della Robbia, esponente di spicco della famosa bottega fiorentina; gli arredi lignei dei maestri intagliatori Leonardo Scaglia e Francesco Giglioni, che qui operano tra il 1647 e il 1650 nonché il meraviglioso emiciclo del coro in noce attribuito a Corrado Teutonico; le numerose opere di Ercole Ramazzani, artista locale allievo di Lorenzo lotto, tra cui si segnalano il Battesimo di Cristo (1593) e il Giudizio Universale (1597), ultima opera dell’artista; alcune opere di Claudio Ridolfi il Veronese, discepolo del Barocci (sec. XVII); Madonna del Rosario con i SS. Domenico e Caterina da Siena (1642), uno dei capolavori di Simone Cantarini il Pesarese (1612-1648) allievo prediletto e ribelle di Guido Reni; una Madonna col Bambino, S. Anna, S. Giuseppe e S. Gioacchino (1529), bella tavola di Piergentile da Matelica e Venanzio da Camerino; la Croce Processionale in argento del famoso orafo perugino Cesarino del Roscetto (1524-1525). Nel 1989 l’artista ungherese Giovanni Hajnal esegue delle bellissime vetrate absidali policrome con San Medardo e San Francesco. La Collegiata è definita una Chiesa Museo, non solo per la quantità e qualità delle opere d’arte presenti al suo interno, ma anche perché contiene al suo interno un Museo Parrocchiale con opere del Ramazzani e di Ridolfi oltre ad interessanti e pregevoli arredi sacri. Due curiosità sia il Coro ligneo di Teutonico che il Polittico del Signorelli rischiarono di essere venduti incautamente dal Comune di Arcevia, per sovvenire alle proprie pressanti necessità finanziarie. In entrambi i casi la vendita non andò in porto ed oggi possiamo godere della bellezza unica di queste opere.